Straight From the Cradle: A Patient With Early-Onset Polyautoimmunity and Recurrent Infections. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Dec;73(12):1708-1713.
【CASE PRESENTATION】29歳男性
Chief symptoms：発熱・息切れ・productive cough湿性咳嗽・発疹増悪
History of the present illness
自己免疫性肝炎の既往のあるステロイド服用中のCaucasian man白人男性で、胸部，背部，上肢に発疹が出現した。皮膚科の診断では、scattered and ill-defined erythematous patches散在する 不定型紅斑であり、eczema flare湿疹の再燃と一致すると考えられ、外用ステロイド剤が処方された。
翌月息切れと咳が現れ、B型インフルエンザと診断。オセルタミビルの投与を用法通り服用したが、息切れが増悪し、発熱を認めたため、ERを受診した。
■胸部単純CT
air bronchogramsを伴う両側気管支血管周囲結節、diffuse centrilobular nodularityびまん性小葉中心性結節、両側下葉にtree-in-budの結節、広範囲のhilar and mediastinal lymphadenopathy肺門および縦隔リンパ節腫脹を認め、最大1.9cmの結節を認めた。軽度脾腫を伴う腹部リンパ節腫脹も認めた
■気管支鏡検査
組織診ではリンパ節生検で良性のリンパ節組織および気道上皮認め、悪性所見は認めなかった
細胞診では正常なリンパ組織を認めた
フローサイトメトリーの結果は異常なし
培養ではウイルス、細菌、真菌、マイコバクテリアのいずれの感染も認めなかった
■肺病理：胸腔鏡下手術・中隔鏡下手術を施行し、肺結節切除及び傍気管リンパ節生検を施行
①リンパ形質細胞が間質内に密に浸潤、線維化は様々だが、明らかな肉芽腫はなく、非特異的間質性肺炎（NSIP）パターンを示す
②肺胞内マクロファージのsheetsはdesquamative interstitial pneumonia剥離性間質性肺炎のパターンであるが免疫抑制下の感染性肺炎（「組織球性肺炎」）でよく見られる J Clin Pathol 2009;62:387–401.
肺機能検査は拘束性パターンと中等度のCO拡散障害が認められ、interstitial lung disease（ILD）間質性肺疾患と診断された。その後肺炎疑いでMoxifloxacinの投与開始となった。
■皮膚病理
発疹部の皮膚生検では好中球、好酸球、leukocytoclasia白血球破砕、血管周囲のフィブリンを含む、血管周囲および間質真皮混合浸潤が認めた。免疫蛍光染色でも、免疫グロブリンや補体、フィブリンに対する免疫沈着はなし
病理組織学的解析ではurticarial vasculitis 蕁麻疹様血管炎の診断とはならなかったが、血管周囲の炎症性浸潤に加え、白血球破砕の存在は、単なるurticaria 蕁麻疹としては非典型的であり、urticarial vasculitis 蕁麻疹様血管炎がより疑わしいとされた。自己免疫性疾患としてリウマチ科へのコンサルトとなった。
Medical history
# 1歳: 繰り返す上気道感染症
# 2歳: で黄疸を認め、肝生検により自己免疫性肝炎の診断でステロイド開始
# 18歳: アザチオプリン150 mg/day が追加
# 23歳: 脾腫
# 24歳: 鼻の多発性基底細胞癌で切除・再建術（アザチオプリンは中止）
# 26歳: AST ALT ALP上昇で肝生検にて軽度活動性慢性肝炎およびstage III fibrosis→PSL20ｍｇへ増量
# 上気道感染・副鼻腔感染・中耳炎を繰り返し発症
# 自閉症スペクトラム障害
# 思春期低身長
Medications
10 mg of prednisone daily プレドニゾン
topical triamcinolone 0.1% for the rash トリアムシノロン
150 mg of bupropion daily ブプロピオン
20 mg of esomeprazole daily エソメプラゾール
75 mg of sertraline daily サートラリン
10 mg of montelukast daily モンテルカスト
albuterol inhalers for shortness of breath アルブテロール
docusate for constipation ドキュセート
Social and family history
自己免疫疾患やリウマチ性疾患の家族歴はなし
アルコールなし、薬物使用なし、 喫煙は3年前まで半箱/year
Physical examination
バイタル正常、acute distressなし、ベッドサイドの痰ばきに血清の濃緑色の痰、軽度clubbing ばち指、moon facies and buffalo hump、鼻梁に基底細胞癌の切除部位の瘢痕、眼窩周囲に数カ所点状出血、両側の吸気性cracklesを認め、右肺で増悪あり
（皮膚所見）
前胸部と両上肢にプラークを形成するびまん性の紅斑性丘疹を認める（下図）
metacarpophalangeal 中手指節関節and interphalangeal joints 指節間関節の背側に多発性角化性扁平紅斑を認める（下図）
（Neurologic examination）
上下肢の近位・遠位筋MMT 5/5
Reflexesは全体的に 2/4
Babinski徴候は正常
四肢の触覚，温覚，突発性感覚は正常
Laboratory evaluation
【CASE SUMMARY】
A 29-year-old man with a history of recurrent infections since birth, autoimmune hepatitis, NSIP with dense lymphoplasmacytic infiltrate, positive direct Coombs’ test, diffuse mediastinal lymphadenopathy, hepatomegaly, and splenomegaly presented with pneumonia related to influenza B infection and urticarial vasculitis.
【DIFFERENTIAL DIAGNOSIS】
- これらの既往歴や症状を一元的に説明できるかが大きな疑問である
- 自己免疫性疾患疑い
- autoimmune hepatitis, NSIP, urticarial vasculitisじんま疹性血管炎, Gottron’s papulesゴットロン丘疹, and direct Coombs’ testクームス直接検査の既往
- 遺伝性疾患
- 2歳で初期症状が出現→他の自己免疫疾患が順次出現していった→遺伝性疾患が鑑別にあがる
- amyopathic dermatomyositis筋萎縮性皮膚筋炎
- Gottron丘疹より鑑別にあがる
- 全身性エリテマトーデス
- 直接Coombs試験や多臓器病変より鑑別にあがる
- 日和見感染症
- 感染症の再発歴と長期にわたる免疫抑制より鑑別にあがる
- リンパ節腫脹
- →インフルエンザB感染での反応性リンパ節腫脹によるものか
- リンパ節腫脹・脾腫の存在、異常のないリンパ節生検・フローサイトメトリー分析
- 非悪性腫瘍
- 再度リンパ節生検をするほどの異議は低いか
- 非悪性腫瘍
- 原発性免疫不全症候群疑い
- 小児期の再発した感染症→しかしPSL服用していたためかもしれない
- 遺伝性免疫不全症候群であるとしたらどのような疾患か
- 慢性リンパ球性増殖と多発性自己免疫疾患に関連するものが検討
- common variable immune deficiency分類不能型免疫不全症は？
- サブグループの中にはリンパ球増殖や様々な自己免疫疾患を経験するサブグループがある Arthritis Res Ther 2012;14:223.
- 高IgM症候群のある種のサブタイプでは感染症の再発と自己免疫性細胞減少症がともによく見られる。この患者は血清IgM濃度の上昇を指摘された J Clin Invest 2003;112:136–42.
autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)
- lymphoproliferative disorders リンパ増殖性障害, autoimmune disease 自己免疫疾患, and an increased risk of lymphoma リンパ腫のリスク増加を特徴とする
- アポトーシス障害をもたらすFASシグナル伝達経路の変異が原因 Arch Pathol Lab Med 2020;144:245–51.
- リンパ節腫脹はほぼ例外なく認められ、肝脾腫はよく見られる
- early onset早期発症の自己免疫性肝炎もALPSの症状として表れることがある
- Hemolytic anemia溶血性貧血はおそらくこの症候群の最も一般的な自己免疫性症状であえる
- 本患者では直接Coombs試験は陽性
- 本症例では末梢フローサイトメトリーでdouble-negative T cellsを認めないためALPSが基礎疾患ではないが、ALPS様疾患疑いではある
LRBA遺伝子変異
- LRBA遺伝子に変異を持つ患者は、リンパ節腫脹、脾腫、自己免疫性溶血性貧血を呈する
- double-negative T cells と FasLの上昇を認めるが、本患者には当てはまらない
COPA症候群
- その他の鑑別診断としては常染色体優性遺伝性自己免疫疾患であるCOPA症候群 Nat Gen 2015;47:654–60.
- NSIPパターンのILDはlikelyであるが、典型的な臨床症状の炎症性関節炎や糸球体腎炎は認めなかった J Clin Immunol 2016;36:377–87.
STAT3 gain-of-function syndrome
- ゲノム解析でgain-of-function germline mutation of STAT3のヘテロ接合が検出された
- Fas, FasL, or CASP10の体細胞変異は検出されなかった
- 本患者の症状は一致する
【CLINICAL COURSE】
- 急性期治療でPSL経口で外来で低用量PSLの継続投与
- 入院後に炎症性ミオパシーの可能性も精査されたが特異的抗体はなかった
- STAT3 gain-of-function syndromeの診断確定後はtofacitinib therapyが開始された
【DISCUSSION】
STAT3 gain-of-function syndromeについて
- ヘテロ接合性のSTAT3 gain-of-function germline 変異により引き起こされる
- 典型的な症状 J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:1958–69.e9.
- failure to thrive
- early-onset solidorgan autoimmunity
- autoimmune cytopenias, lymphoproliferation
- increased susceptibility to infections
- 発症のタイミングはvery earlyで生後1年以内に40％以上の患者が発症する
- 現在までに28種類の変異がSTAT3シグナル伝達経路に報告されており、多様な臨床表現型をもたらす故診断が困難である J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:1958–69.e9.
血清学的性状
- lymphoproliferation (adenopathy and hepatosplenomegaly) リンパ球増殖
- systematic reviewで約80％の患者が生後6ヶ月という早い時期に慢性リンパ球増殖を認める J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:1958–69.e9.
- immunodeficiency (hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症→再発性呼吸器感染症にかかりやすくなる
- autoimmune cytopenias 自己免疫性細胞減少症
- IgM上昇は典型的ではないが数例で報告あり Front Pediatr 2017;5:49. 機序は不明
消化器疾患
- 生後一年目にenteropathyに続発するdiarrheaと成長不全
- 十二指腸絨毛の萎縮と上皮内リンパ球浸潤を伴う偽セリアック病
- しかしグルテンフリー食に好ましい反応は射止めない
- 十二指腸絨毛の萎縮と上皮内リンパ球浸潤を伴う偽セリアック病
- 自己免疫性肝炎は患者の10％に認められ、うち2名は肝移植を必要とした
肺疾患
- ILDは一般的に10代に発症し、患者の30％に報告されている
- Lymphocytic interstitial pneumonitisリンパ球性間質性肺炎 and desquamative interstitial pneumonitis 剥離性間質性肺炎は最もよく見られる病理組織学的分類の一つ
- びまん性間質性線維症はまれ
代謝性疾患
- 1型糖尿病は生後数週間に発症する傾向がある
- Failure to thrive 成長障害 ：感染症や自己免疫、腸疾患、下垂体機能低下による
- short stature 低身長
多臓器自己免疫疾患
- 患者の約75％に認められる
- arthritis 関節炎
- autoimmune hepatitis 自己免疫性肝炎
- pseudoceliac disease 偽セリアック病
- ILD
- autoimmune cytopenia 自己免疫性細胞減少症
- 蕁麻疹様血管炎、皮膚筋炎の炎症性ミオパチー、皮膚症状を発症したとの報告はなし
ALPSとSTAT3 gain-offunction diseaseの特徴について
- 自己免疫性/リンパ増殖性疾患に関しては共通している
- double-negative T cellsや肺や他の非リンパ性臓器へのlymphoproliferative infiltrationはALPSでは見られない Front Pediatr 2017;5:49.
STAT3について
- Th17 細胞において重要な転写因子である
- トファシチニブなどのJAK/STAT阻害剤で直接標的となる
- STAT3はIL-6受容体のシグナル伝達に関与しているため、IL-6阻害剤も利用される
- 遺伝子検査により早期発見が可能となるが、診断前にPSLが服用されていると臨床検査や症状の解釈が複雑になることがある
【FINAL DIAGNOSIS】
- STAT3 gain-of-function syndrome
