COPA症候群

Laboratory evaluation, imaging, and interventions

赤血球抗体なし、dsDNA抗体なし、extractable nuclear antigens抽出核抗原に対する抗体なし

蛋白尿あり（4.6 mg protein/mg creatinine）　hematuria血尿あり　granular and hyaline castsあり

胸部Xp所見：肺出血と非特異的間質性肺炎の両方を認めた

BALFはbloodtinged fluid血液混濁の正常であり、以下の成分を検出

• 65–80% macrophages (normal range 80–90%)：iron staining鉄染色 でヘモジデリンを含む
• 15–25% lymphocytes (normal range 5–10%)
• 5–10% neutrophils (normal range <5%)

①ANCA-associated vasculitis　ANCA関連血管炎

• AAVの患者はfulminant disease劇症型疾患の発症に数カ月先行する前駆症状があることが多い
  • →入院3ヶ月前に慢性咳嗽が出現した ↑
• AAVの臨床的特徴として肺障害、腎障害があるが、40％の患者が炎症性多発性関節炎を経験する 　Medicine (Baltimore) 2016;95:e5096.
  • →両足の腫脹・疼痛を自覚した ↑
• AAV患者のGlomerulonephritis糸球体腎炎はpauciimmune with focal necrotizing crescentsが典型的
  • →しかし、本患者の腎生検では半数には免疫複合体の沈着が認められた ↓
    • なお、沈着の割合はproteinuriaとcrescentsの増加と相関している　Kidney Int 2004; 65:2145–52.
    • MPO-ANCAは全身性エリテマトーデス（SLE）など他の疾患でも認められることがある　J Rheumatol 2001;28:1584–90.

②Anti–glomerular basement membrane disease　抗糸球体基底膜腎炎

• Goodpasture’s syndromeとも呼ばれ、非常に稀な肺・腎小血管症候群　Nephrol Dial Transplant 2019;34:1826–32
• 肺や腎臓の血管の基底膜を覆うIV型コラーゲンに対する病原性自己抗体によって引き起こされる
• 一般的には50代60代の男性に起こる ↓
• 肺出血や急速に進行する糸球体腎炎の臨床症状があるが、それ以外の症状だとANCA関連血管炎と見分けがつかない
  • 実際に、抗糸球体基底膜腎炎の患者は、ANCA、特にMPO-ANCAの血清検査でpositive findings陽性となることが多い
• prodromal symptoms前駆症状としてfever, malaise, fatigueを呈する患者が大部分であるが、frank polyarthritis is uncommon明らかな多発性関節炎は珍しい ↓　Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1162–72.
• 抗GBM抗体とANCAのDual-positive二重に陽性で無い限り、前駆症状のある期間はANCAよりも短く数日から数週間
• 抗GBM抗体とANCAのDual-positiveの患者はrelapse再発率が高くなる
• 抗糸球体基底膜腎炎の診断
  • 末梢血中および/または組織生検（通常は腎臓）の基底膜に沿って抗GBM抗体 ↓
  • 腎臓か肺の組織の免疫染色で、a linear pattern of IgG　線状パターンであること ↓

③Systemic lupus erythematosus　全身性エリテマトーデス（SLE）

• SLEは、“great imitator” 偽装の達人とも呼ばれ、このclinical presentationでは鑑別に必ず含まれる
• 生殖年齢 の女性が　fatigue, anemia, nephritis, and pulmonary hemorrhageを認め、ANA陽性である　Curr Opin Rheumatol 2018;30:449–64.
• serositisを伴う肺病変は、SLEの合併症として認識されており、患者の半数以上に認められる
• ILDやDAHを伴うSLEはまれでわずか2％ ↓　Curr Opin Rheumatol 2018;30:449–64.
  • DAHを持つlupus患者は活動性腎炎を認めやすいが、抗リン脂質抗体陽性やhypocomplementemia低補体血症↓　にもなりやすい
    • 低補体血症を伴うlupus患者では、 fixation and opsonization of microbesが減少するため、diffuse lung opacitiesびまん性肺陰影が重大な感染を示唆しうることは非常に重要なことである
• activeなSLEの一般的な症状であるmucocutaneous manifestations 粘膜皮膚症状 や arthritis関節炎 は本患者にはなし ↓

④COPA syndrome　COPA症候群(遺伝性炎症性疾患)

• WatkinらはCOPA遺伝子の変異による常染色体優性遺伝性肺疾患を持つ5つの家系を報告した　Nat Genet 2015;47:654–60.
• 患者の多くは他の自己免疫疾患や、主に炎症性関節炎（患者の75％）、糸球体腎炎を含む腎臓病（患者の25％）を合併
• WD-40 domain of COPαにある6つの変異はCOPA症候群を引き起こすと言われている
• 変異があると、翻訳後修飾に不可欠なプロセスである細胞のゴルジ体と小胞体間のretrograde transport逆行性輸送が傷害される　Cell 1994;79:1199–207.
• 細胞輸送の障害により小胞体ストレスが増加し、それが炎症性Th17細胞を産生することで、IFNシグナルを増加させる可能性がある　Clin Immunol 2018; 187:33–6.
• COPA症候群の患者は、小児期発症の肺疾患の臨床的症状を示す傾向があるが、成人でもおこる
• 画像所見では、nonspecific interstitial pneumonia非特異的な間質性肺炎やDAHが懸念され、follicular bronchiolitis濾胞性細気管支炎が肺生検で観察されることもある　ERJ Open Res 2018;4.
• 普通はtreatment refractory RA 治療抵抗性RAなどの自己免疫疾患の強い家族歴があるが、COPA変異の無症候性キャリアも報告されている
• COPA症候群は肺外症状に関しても、同じ家族内でも発現が多様
• また免疫抑制剤治療中にもかかわらずchronic relapsing–remitting disease course慢性的な再発寛解の経過をとる傾向がある　ERJ Open Res 2018;4.

• crescentic glomerulonephritis (up to 40% predominantly cellular crescents) 　半月体形成性糸球体腎炎
• global and segmental glomerulosclerosis (15% of glomeruli) 全体及び分節性糸球体硬化症
• mild interstitial fibrosis　軽度間質性繊維化
• tubular atrophy　尿細管萎縮

免疫蛍光染色

• mesangial メサンギウム領域にIgM, IgG, and C3が低〜中程度検出
• C1qとIgAの染色は陰性

• 線状IgGは陰性
• 血清抗GBM抗体も陰性
• ultrastructural examination超微細構造検査ではlupus nephritisを示唆するtubuloreticular inclusions尿細管性封入体を認めない

治療経過

• methylprednisolone 1000mgを3日間ivにて投与後、glucocorticoidをゆっくり漸減
• AAVのMPA subtypeと診断され、RTX全4回 とtherapeutic plasma exchange 6回施行
• lisinoprilリシノプリル（蛋白尿と軽度高血圧のコントロール），ST合剤の予防投与も行った

• 治療開始後ESRとMPOはすぐに低下し、またCreも低下した
• 貧血に対しては入院直後に輸血をしたが、退院後4週間後まで正常化せず

• 遺伝子診断
• 家族歴として、early-onset早発性, treatment-refractory治療抵抗性, and fatal disease致死性の1家族3世代にわたるリウマチ性疾患が存在しており、COPA症候群が疑われる
• 遺伝子検査の結果、COPA遺伝子の変異（p.R233H）が判明し、無症状の父親からの遺伝であることがわかった

• 半月体形成性糸球体腎炎を合併した、COPA症候群とDAHの本症例はANCA関連血管炎と鑑別が困難な症例であった
• 多臓器病変を有する患者において ANCA 関連血管炎の最終診断に到達することは難しい
• しかし、この症例では、患者の家族歴が正しい診断につながった
• 他のCOPA患者は、広範な免疫抑制療法で治療されており、難治性疾患のために臓器移植を必要とする者もいる　Nat Genet 2015;47:654–60.

• 本症例ではGC、RTX、血漿交換療法にて、3～6週間で臨床症状で完全寛解を得たが、COPA症候群診断後の治療ではHydroxychloroquine(HCQ)を使用している
• HCQは細胞質内の小胞のpHを上昇させ、Golgi apparatus ゴルジ装置内 のタンパク質修飾に影響を与える　Semin Arthritis Rheum 1993;23 Suppl 1:82–91.
• それゆえ、COPA症候群の病態カスケードに直接影響を与えると予測され、遺伝子診断後に患者のレジメンに追加

STING Operation at the ER/Golgi Interface. Front. Immunol., 03 May 2021

• stimulator of interferon genes (STING) IFN遺伝子刺激因子というreticulum (ER) proteinが細胞内に存在する
• STINGはcGAMPと結合した後、小胞体を出て、ゴルジ体に移動し、そこでinterferon regulatory factor 3 (IRF3) と nuclear factor-kappa B (NF-kB)の活性化を介して、I型インターフェロンおよび炎症反応を促進する

 

• STINGがERから移動することは、下流のシグナル伝達カスケードを活性化するのに重要
• ゴルジ体におけるSTINGのパルミトイル化がSTINGの活性化に必須であることが示唆されている　Nat Commun (2016) 7:11932.

• 6ヵ月後、患者はそれまでにB細胞が再増殖したため、経験的にリツキシマブを再投与、経口グルココルチコイドの1年間の漸減を完了した。
• 現診断から1年半が経過した現在HCQの単剤投与を受けており、良好である

• COPA症候群の腎生検病理学的所見は様々で、IgA腎症やlupus腎炎の組織学的外観を持つ免疫複合体介在性疾患が報告されている　Kidney Int Rep 2019;4:1187–9.
• またnecrotizing lesions and/or cellular crescentsもよくみられる　Nat Genet 2015;47:654–60.

• 本症例のようにANCA関連血管炎とCOPA症候群の間には非常に似ている部分もあるが、以下のように古典的なAAVと一致しないところもある
  • ANA, RF, CCPが陽性
  • MPO抗体がhigh titerにもかかわらずinconclusive immunofluorescence staining 免疫蛍光染色パターン がはっきりしない
  • 腎臓に免疫複合体が沈着