成人期と小児期に診断されたDADA2の比較

【Results】

• フランスの調査：女性8名、男性4名が登録され、そのうち6例は部分的な報告（患者＃2，＃3，＃6，＃8，＃10，＃11）、2例は広範囲に報告されていた（患者＃4，＃12）Eur. J. Dermatol. 2018;28(6):847–8 Dec.

• 655の文献をスクリーニングした結果、79の論文で報告された合計294人のDADA2患者が含まれた
  • 診断時年齢別の主な臨床症状はsupplyment dataに記載（supplyment dataは手に入らず）

• 全体で306例のDADA2の症例が含まれ、女性の男性に対する比率は0.92であった
• 発症時（DADA2の最初の症状）および診断時の年齢中央値はそれぞれ女性5.0歳［1.2-11.0］および男性15.0歳［8.0-23.0］であった
• 8人の患者は死後に診断された
• 228名の民族統計
  • European Caucasian / White American　ヨーロッパ系白人／アメリカ人　90名
  • Turkish　トルコ人　44名
  • Georgian-Jewish　グルジア系ユダヤ人　19名
  • Middle Eastern　中東　14名
  • South Asian 南アジア　44名
  • North African 北アフリカ　5名
  • East Asian 東アジア　4名
  • South American 南アメリカ　2名
  • Central American 中央アメリカ　2名
  • Southeast Asian 東南アジア　1名
  • Sub-Saharan African サブサハラアフリカ　1名
  • Malagasy マラガシー　1名
• 診断時の年齢に関するデータが得られた283名の患者
  • 成人期に診断　140/283名中（49.5%）
  • 小児期に診断　143/283名中（50.5%）
  • 成人期に初発症状があったDADA2　38/283名中（13％）
  • 小児期に初発症状があったDADA2　245/283名中（87％）
    • 小児発症DADA2患者245名中215名においては、発症時年齢と2014年（DADA2初回報告時）の正確な年齢の両方を抽出できた
  • これらの215人の患者のうち、68人（32％）は2014年に16歳以上であったため成人期に診断を受け、21人（10％）は2014年に16歳未満であったが成人期に診断を受け、126人（59％）は小児期に診断された

• 両群でlivedo racemosa分枝状皮斑が最も多く、その他に成人群では小児群に比べ，以下の症状が多く見られた．
  • nodules結節（18.6% vs 9.1%, p = 0.025），
  • ulcers潰瘍（20.7% vs 3.5%, p < 0.0001），
  • purpura紫斑病 （7.1% vs 0.7%, p = 0.005）
  • Raynaud phenomenonレイノー現象（14.3% vs 5.6%, p = 0.016)

• 虚血性脳卒中はDADA2の神経症状で最も多かったが、成人発症群では発症群より頻度が低かった（27.9％ vs 39.9％，p = 0.044）
• 出血性脳卒中の頻度は低く、両群間に有意差はなし（adult 13.6％対 child 19.8％、p＝0.36）
• PNS末梢神経病変に関しては、末梢神経障害に関しては、小児期よりも成人期に診断されたDADA2患者の方が有意に影響を受けるようであった（adult 22.1 vs child 9.1%, p = 0.003）

• 消化管障害の症状に関して、両群間で唯一有意差があったのは、成人の診断群では消化管出血の頻度が高かった(10.0 vs 1.4%、p = 0.002）

• 貧血と好中球減少は、成人期に診断されたDADA2患者でより頻度が低かった（それぞれ29.3% vs 45.5%, p = 0.007 および 10.7 vs 19.6%, p = 0.047 ）
• HIDに関連する感染症の再発は、成人期の診断群では小児期の診断群の2倍の頻度であったが、統計的有意差にはなし(14.3 vs. 7.0% p = 0,054）

• 成人と小児を比較すると，成人発症例では血管性疾患（77.9％対62.9％，p＜0.001）が有意に多く，中心部の高度細胞減少を伴う血液性疾患（10.0％対20.3％，p＝0.02）は少なかった
• 成人と小児を比較すると，成人発症例では血管性疾患（77.9％対62.9％，p＜0.001）が有意に多く，中心部の高度細胞減少を伴う血液性疾患（10.0％対20.3％，p＝0.02）は少なかった
• 血液学的症状では、両群ともPRCAの割合は同等であった：成人群では6/14（43％）、小児群では16/29（55％）（OR: 0.62 [CI95: 0.14 – 2.64]; p = 0.53 ）

• 両群間の最も重要な違いは、重篤な皮膚症状（潰瘍または壊死またはdigital ischemia趾虚血）の頻度で、成人の診断群に多く見られた（35 vs. 10%）
• 血管障害の2つのサブセットを詳細に評価すると、重度の皮膚症状に加えて、成人の孤立性皮膚血管障害では、小児よりも中等度の血球減少症を示す頻度が高かった（38 vs. 8％）
• 全身性血管障害を伴う成人では、中枢神経系の病変が少なく、脳卒中も小児に比べて少なかった（54 vs. 81％）
• これは、より重篤な消化器系（19％対10％）や皮膚病変とは対称的である
• 全身性血管障害を有する小児では、液性免疫の異常がより多く認められた（44小児％対26％成人）
• しかしながら、その差は免疫グロブリンの種類が一つ以上低下したことによるものであり、臨床的な影響はない

• 興味深いことに、DADA2の血液学的表現型が中枢性の血球減少を示す成人は、小児よりも症候性HIDの頻度が高かった（29 vs. 7％）
• 興味深いことに、DADA2の血液学的表現型が中枢性の血球減少を示す成人は、小児よりも症候性HIDの頻度が高かった（29 vs. 7％）
• 逆に、炎症性血管の現象は少なく（21 vs. 37%）、その主なものは、軽度の皮膚病変（14%）と再発のない虚血性脳卒中（14%）だけであった

• 臨床症状が前面にでている症候性HIDを伴うDADA2の免疫型は稀であり、成人期と小児期の診断のそれぞれ5.0％と2.8％であった

• 成人期診断群 5例
  • clonal T-cell large granular lymphocytic leukemia (LGL) クローン性T細胞性大顆粒リンパ球性白血病（LGL）2例
  • olyclonal lymphoproliferationポリクローン性リンパ球増殖症1例
  • EBV-driven lymphoproliferative diseaseEBV起因性のリンパ増殖症1例
  • Hodgkin lymphomaホジキンリンパ腫（幼少期に発症）1例
• 小児期診断群
  • 多クローン性リンパ増殖症5例
  • ホジキンリンパ腫2例
  • 非クローン性LGL2例であった
• DADA2の臨床症状別主要6臓器病変の詳細（下図）

• 成人発症と小児発症のDADA2の比較
  • figureはsupplyment dataに示されている（supplyment dataは手に入らず）
  • 患者306名のうち
    • 成人発症のDADA2が38名（12％）
    • 小児発症のDADA2が266名（87％）
    • 発症年齢に関するデータ 2例（1%）で欠落していた
• 各病変の比較
  • 血管障害（adult 76.3 vs child 66.2%）　成人発症群＞小児発症群
  • 中枢性血球減少症（adult 7.9 vs child 20.7%）　成人発症群＜小児発症群
  • 重度の皮膚血管障害（adult 31.6 vs child 8.3%）　成人発症群＞小児発症群
    • 主に皮膚潰瘍の頻度が高いことに起因していた
  • 虚血性脳梗塞の既往（adult 32.9 vs child 33.5%）　成人発症群≒小児発症群
  • 虚血性脳梗塞の再発（adult 32.6 vs child 18.8 %）　成人発症群＞小児発症群

• 合計202人の患者が、Leeらによって定義された6つの遺伝子型カテゴリー（AA、AB、AC、BB、BC、CC）に分類された
• 遺伝子型カテゴリーと診断時年齢との間に関連はなかったが、高い残存ADA2活性（＞3％）を有する
• hypomorphic変異に対応するAA遺伝子型カテゴリーは、成人発症DADA2と有意に関連していた（adult 79 vs child 49 %）

• DADA2の血管障害表現型を持つ患者のうち、139人が6つの遺伝子型カテゴリーに分類された
• AA遺伝子型のカテゴリーは、脳卒中を発症していない患者において、発症した患者と比較して有意に多かった（adult 89％ vs child 52％, p < 0.01）supplyment dataに示されている（supplyment dataは手に入らず）

【Discussion】

• DADA2は、90％の症例が16歳以前に発症するが、現在はほぼ半数の患者が成人期に診断されている
  • 少なくとも、この現象は2014年という近年に本疾患が認識されていることに起因していると思われる
  • 成人期に診断される患者の割合は今後減少すると考えられており、理由としては臨床診断における次世代シーケンサーであるNext Generation Sequencing (NGS)技術がほとんどの先進国でごく最近広く利用できるようになったからである
  • しかしDADA2 の推定有病率に基づくと、相当な数の成人患者が診断されていないことになる
  • また、DADA2が後期発症・非典型・緩徐進行性の場合は、最大3分の1までの症例は、小児科医ではなく成人の医師によって診断されると予想される
• 各症例（仏語で文献調査）は，DADA2 で以前に報告されている以下の6つの臨床像を考慮し，それぞれの臨床像によって分類した
  • DADA2は、成人発症では小児と同様に、ほとんどが血管障害として現れる
  • しかし、成人では血液学的表現型が犠牲になって、血管障害の頻度がさらに増加するようである
  • これらの発症頻度の違い以上に、成人期に診断されたDADA2には特異的な臨床的特徴がみられる
  • 成人で診断されたDADA2の血管障害は、重篤な皮膚や胃腸の病変を引き起こす可能性が高い傾向がある
  • 逆に、虚血性脳卒中は、小児発症では血管障害の80％に発生するが、成人発症では50％程度しか報告されていない
  • central cytopenia中枢性血球減少を伴う血液学的なプレゼンテーションでの成人発症例に関しては、血管障害の合併は小児ほど目立たず20％程度に過ぎない
  • 一方、BMFは成人血液学的表現型のほぼ1/3の症例で症候性のHID（液性免疫不全）と関連している
  • 成人と小児の診断の違いとしては、おそらく早期に診断していることと最も重症の表現型のマネジメントを反映しており、一般には小児期に遺伝子調査・介入を行うことになる
  • 実際、重症の中枢神経系血管障害は、軽症のものよりも早く単一遺伝子疾患が疑われることがある
  • 同様に、重症のBMFは、時には分子生物学的診断なしに早期の骨髄移植につながることがある
  • 一方で、症候性HIDや重度の皮膚血管障害のような他の特徴は、この病気の長期的な経過の結果を反映している可能性がある
  • ただ、成人特有の特徴の理由がなんであれ、その特徴自体が成人におけるDADA2の同定に役立つと著者らは考えている

• 成人発症のDADA2に関して、最近発表されたインドからの大規模コホートでは、33人のDADA2患者のうち16人の成人発症例を含み、成人発症群と小児発症群では、全身症状、貧血、白血球減少がすべて成人発症群では頻度が低いことを除いて同様の臨床症状が見られた　Arthritis Rheumatol. 2020 Sep 6.
• これらの臨床症状の相違には著者らもしており、さらに今回は本研究に含まれる患者数が多いためか、成人発症DADA2に特異的と思われる臨床症状を追加で同定することができた
  • 実際に、成人発症群では皮膚潰瘍と末梢神経障害の頻度が高く、再発性の虚血性脳卒中と関節痛の頻度が低いことが観察された
  • これらの成人発症特有の臨床的特徴はすべて、成人発症のDADA2において観察される血管表現型の過剰出現と一致しているようだ
  • しかし、後者は小児発症のDADA2と比べて中枢神経系への関与が少ない

• 残存ADA2 活性が低いまたはない遺伝子型は重篤な血液学的症状と関連している一方で活性が高い遺伝子型は血管障害と関連することが証明された　J. Allergy Clin. Immunol. 2020;145(6):1664–1672.e10 Jan 13.
• 変異の同じ分類を用いると、残存ADA2活性が高い遺伝子型は成人発症と相関するだけでなく、脳卒中の既往のないDADA2の血管病変を持つ患者に凝縮されていることがわかった
  • これらのデータは、ADA2が血管の統合性の維持に定量的に寄与しており、より高いADA2活性が重篤な神経学的イベントに対して保護的に働き、そして造血の維持には最小限の残存ADA2活性のみが必要であることを示唆している
  • 少なくともDADA2の血管病変が原因のプレゼンテーションの場合は、ADA2活性の残存に関連する疾患の血管の重症度は、発症年齢のばらつきを順番に説明すると思われる

limitations

• 異なるDADA2表現型の頻度の評価が妨げられた可能性があり、以下の2つのバイアスが考えられる
  • 1) DADA2がBMFやリンパ球増殖の原因として十分に認識されていないこと
  • 2) 最近になってやっと臨床診断の補助としてNGS技術が幅広く使用されるようになった
  • この2つのバイアスは、BMF・リンパ増殖・この疾患の他の稀な表現型の真の有病率を過小評価する原因となる可能性がある
    • 結果として、非血管障害性表現型を持つ患者の数が比較的少ないために、これらの特異的表現型に関連する著者らの知見の頑健性が制限されることになる
• しかしながら、これらのバイアスはおそらく大人も子供も等しく影響し、両者の違いを説明するものではない
• フランス人患者の研究に関しては、自己炎症に特化した遺伝子研究所との共同研究により、DADA2の血管型が過剰に報告されたことが原因であると考えられる
  • 全国的に症例を集めることで、このバイアスを取り除くことを試みた
• 最後に、患者の中には2種類以上の重篤な症状を示すため、症例を主要な臨床プレゼンテーションに分類することは、この疾患の複雑性を不完全に反映してしまう可能性がある
  • このlimitationは、各患者の6つの主要臓器の病変を詳細に記述することで、少なくとも部分的には相殺されているが、臨床プレゼンテーションと主要臓器病変の評価は、特に文献から得られた患者におけるデータの異質性によって影響を受けた可能性がある