Journal Club 雑記

全身性エリテマトーデスにおける骨髄病変

 
Bone marrow involvement in systemic lupus erythematosus. QJM. 2017 Nov 1;110(11):701-711.

 

【背景】

  • SLEでは貧血、自己免疫性溶血、白血球減少症、リンパ球減少、血小板減少のような末梢性血球減少がよく見られる　Hematology 2007; 12:257–61.
  • これらの異常は改訂ACRとSystemic Lupus International Collaborative Clinics (SLICC)分類基準の一つであり、疾患の最初の症状となるかもしれない　Arthr Rheum 1997; 40:1725–34.
  • これらの末梢性の症状に加えて、myelofibrosis骨髄線維症, pure red cell aplasia (PRCA)赤芽球癆, aplastic anemia (AA)再生不良性貧血、myelodysplastic syndromes骨髄異形成症候群を示唆する特徴のようなbone marrow (BM) abnormalities 　骨髄異常がSLEで報告されており、骨髄もSLEの標的臓器の一つであるかもしれない  Rheumatol Int 2015; 35:1073–82.
  • これらの血液疾患は生命を脅かすBM不全になることもある
  • 疾患のコントロールが血球減少の改善につながることも報告されており、SLEと骨髄不全の因果関係も示唆されている Clin Rheumatol 2012; 31:381–384.
  • PRCAとSLEの関連はよく認識されているが、骨髄線維症や他のBM症状に関してはさほど明らかではない
  • SLEにおけるBMの改善はこれまで十分に研究されて折らず、今回、SLE関連のBM異常の症例を登録したフランスでの最初の結果を報告する

 

【患者】

  • フランスのレジストリである”lupus marrows”は国内規模のretrospective and prospective studyであり、2012年6月に疾患特性と治療効果を研究したもの、BM関連のSLEを示す患者で構成されている

 

Inclusion criteria

  1. SLICC基準によるSLEの診断　Arthr Rheum 2012; 64:2677–86.
  2. 細胞病理学的解析による有意な骨髄異常の発見
  3. erythrovirus B19感染や医原性要因など骨髄不全の他の可能な原因の除外
  • フランスの内科、腎臓内科、リウマチ科、血液内科が参加
  • 3症例（8、10、27例）については、文献レビューで既報の通りである　Rheumatol Int 2015; 35:1073–82.　SpringerPlus 2014; 3:1–10.

 

【データ】

  • Anemia was defined as a hemoglobin level below 12 g/dl
    • 貧血はHb12g/dl以下
  • Leukopenia as a white blood count (WBC) below 4 x109 /l
    • 白血球減少症はWBC4 x109 /l 以下
  • thrombocytopenia as a platelet count below 150 x109 /l
    • 血小板減少症はPlt150 x109以下
  • Lymphopenia as a lymphocyte count below 1 x 109 /l
    • リンパ球減少症はリンパ球1 x 109 /l以下
  • neutropenia as a neutrophil count below 1.5 x 109 /l
    • 好中球減少症は好中球減少1.5 x109 /l 以下
  • BM aspirations および biopsies　は可能な限りcentralized reviewに委託された

 

【結果】

病歴

  • 最初は37名の患者がinclude→最終的に、1998年から2014年にかけて19施設で入院した30例
  • Central hematologic manifestations of SLE  血液学的症状
  • BM fibrosis 17名(57%)
  • PRCA 8名 (27%)
  • myelodysplastic syndrome 3名(10%)
  • aplastic anemia（AA）1名 (3%)
  • agranulocytosis 1名 (3%)

 

  • 30人の患者のうち3人男性：27人女性で男女比は1：10
  • BM病変発生時の年齢中央値は36歳（範囲：18-71歳）
  • BM病変はSLEと同時に診断された患者12名
  • 中央値で7年［1-20年］前にすでにSLEと診断されていた患者18名から検出
  • 13人の患者は、以前に以下の非特異的な診断がなされていた

 

  • anemia貧血10名
  • lymphopeniaリンパ球減少10名
  • neutropenia好中球減少4名
  • thrombocytopenia血小板減少4名

 

BM病変時のSLE

  • articular 関節病変（43％）
  • cutaneous 皮膚病変（43％）
  • renal 腎病変（37％）
  • serous 漿液性病変（17％）
  • neurological 神経病変（13％）

 

血液検査

  • Complement level 補体値 20 patients out of 28 testedで低値
  • Anti-dsDNA antibodies in 25 patients
  • Anti-SSA antibodies in 13 patients
  • Anti-RNP in 8 patients
  • Anti-Sm in 7 patients
  • Anti-SSB in 2 patients
  • Anti-ribosome in 2 patients
  • Anti-Scl70 in 2 patients
  • Rheumatoid factor in 2 patients
  • Anti-chromatin in 1 patient
  • Anti-histone in 1 patient
  • Anti-nucleosome in 1 patient
  • Anti-CCP in 1 patient
  • Antiphospholipid antibodies in 10 patients.
  • Anti-platelet antibody positive in 3 patients, negative in 4
  • anti-granulocyte antibody 抗顆粒球抗体検査は検査した唯一の患者で陰性であった

 

SLEと診断されたことのある18例での血液学的合併症発症時の治療

  • corticosteroids (n=10)
  • hydroxychloroquine (n=7)
  • mycophenolate mofetil (n=2)
  • azathioprine (n=1)
  • cyclophosphamide (n=1)

 

BM病変時の血液学的症状

  • Splenomegaly 6名　（骨髄線維症5名/17名中）
  • hepatomegaly　5名　（うち1名は生検でmyeloid metaplasiaを認めている）
  • lymph node enlargement 13名（うち1名は生検でmyeloid metaplasiaを認めている）
  • feverは47%
  • bleedingは17%
  • 汎血球減少　pancytopenia　14例/30例中（47％）
  • ２系統血球減少　bicytopenia (anemia and/or leukopenia and/or thrombocytopenia)　7例/30例中（23％）
  • 1系統血球減少　only one form of cytopenia 9例/30例中（30％）
  • Neutropenia好中球減少は12例
  • lymphopeniaリンパ球減少は20例
  • positive direct Coombs’ test without hemolysis 直接クームス試験陽性は15例
  • thrombocytopenia．血小板減少症17例
    • profound (<20 x 109/l) が5例
    • moderate (between 120 and 50 x 109/l)が12例
  • Ferritin levels フェリチンレベルは正常または上昇
  • これらの血球異常は15名の患者において、平均16ヶ月ほどこの合併症の診断に先行した
  • Tear-drop cells 涙液細胞 or leukoerythroblastic blood smears 白血球芽球性血液塗抹が2人の患者に認められた

 

  • BM 壊死は観察されなかった
  • JAK-2 変異は 1 例でスクリーニングされ、陰性であった
  • MPL W515L/K と calreticulin 変異は確認されず
  • 肝生検やリンパ節生検で髄外造血が検出された症例は 2 例、
  • インジウムシンチグラフィーを受け，脾臓骨髄性上皮腫と診断されたのは1例
  • 6人の患者がBMの再検査を受けたが5例は、臨床的・生物学的異常が持続し再発または改善なし、1例は芽球数の増加により改善あり

 

【治療と転帰】

  • corticosteroids (n = 27) 　5/27人の患者さんに有効。9人の患者はステロイド依存性
  • hydroxychloroquine(n = 26)
  • rituximab(n = 10)
  • intravenous immunoglobulins(n = 9)　SLEに伴う末梢血小板減少症に有効　2名のBM fibrosis,
  • PRCAの患者5/6名で有効
  • mycophenolate mofetil(n = 6)
  • ciclosporine(n = 6)
  • cyclophosphamide(n = 3)
  • azathioprine(n = 2)
  • methotrexate(n = 1)
  • tacrolimus(n = 1)
  • danazol ダナゾール(n = 1)
  • purinethol プリネトール(n = 1)
  • antithymocyte globulin 抗胸腺細胞グロブリン(n = 1)
  • allogeneic hematopoietic stem cell transplant 同種造血幹細胞移植(n = 1)
  • granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)は2人
  • erythropoietinは6人
  • 輸血を含む支持療法が14人
  • 血小板輸血が3人
  • 抗生物質が12人
  • 平均追跡期間は27カ月
  • 最初の治療で改善した患者は14人（47％）
  • 一過性の効果でその後治療変更した患者は10人（33％）
  • 改善なしまたは再発患者は6人（20％）
  • 治療から血液学的合併症改善までの平均期間は、24人の奏効者で9カ月

 

【議論】

  • 1番目に多かった血液学的症状はBM fibrosis 骨髄線維症 (57%)
    • SLEの骨髄線維症は、原発性骨髄線維症とは異なり、SLE患者の年齢中央値は36歳（65歳に対して）と若く、女性に多い　Mayo Clin Proc 2012; 87:25–33.
    • 原発性骨髄線維症では循環血球は1％以上のレベルを認めるが、SLEの骨髄線維症は循環血球のレベルは1％を超えない
    • 膠原線維化がない
    • 大量コルチコステロイド単独療法でも治療による改善がよく見られる　SpringerPlus 2014; 3:1–10.
    • 治療後の患者にreticulin fibrosis骨髄細網線維化の改善を認めた

 

  • 2番目に多かった血液学的症状はPRCA (27%)
    • 8人のうち3人だけがSLEの臨床症状
    • 8人全員が血液学的合併症の発生時にリンパ球減少、抗DNA抗体陽性、補体レベル低下などのSLEの兆候あり
    • 1人はBM fibrosisもある

 

The pathogenesis of BM involvemen

  • 免疫学的なプロセスが関与と考えられている
  • SLEでは白血球のアポトーシスが増加し、アポトーシス細胞のクリアランスが損なわれている
  • アポトーシス小体は、正常のBMでは通常見られないが、SLE患者のBMでは観察された
  • アポトーシス細胞のクリアランスがうまくいかないと、自己抗原に長時間暴露して抗体を産生しやすくなってしまう　Ann Rheum Dis 2007; 66:1106–9.
  • 異常T細胞は、異常なサイトカインネットワークを通じて造血を調節し、BMの損傷させる
  • 顆粒球マクロファージ前駆細胞や赤血球形成ユニットからのin vitroのBMコロニー形成を阻害する自己抗体が血清中に検出され、その活性と数は免疫抑制療法が成功すると減少する　Arthr Rheum 1989; 32:901–5.
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