【Kelley】サルコイドーシスのまとめ

• Sarcoidosisサルコイドーシスはheterogeneous不均一な多臓器炎症性疾患であり、あらゆる臓器にnoncaseating granulomata非粘液性肉芽腫の発生・蓄積を引き起こす
• サルコイドーシスは世界中で発症し、あらゆる人種・民族が罹患するが、アフリカ系アメリカ人の患者では有病率と重症度が増加する
• サルコイドーシスの病因は、susceptible host 感受性宿主において、様々な免疫細胞および間質細胞、サイトカイン、およびその他の炎症性メディエーターの相互作用に関与する
• リウマチ性症状がよく見られるが、見落とされたり誤診されることがよくある
• sarcoid arthritisサルコイド関節炎を含む肺外症状に対して、米国食品医薬品局（FDA）が承認した治療法はない
• 現在の治療法としては、第一選択としてglucocorticoidsによる治療、第二選択としてmethotrexateなどのDMARDs、第三選択としてTNF inhibitorsがあるが、重症度や臓器がどのように関与しているかによって使われている

【Introduction】

【Classification Criteria】

【Epidemiology】

【Etiology】

【Pathogenesis】

• epithelioid cells, multinucleated giant cells, and macrophages,
• その周囲をB cells, CD4 + T cells, and CD8 + T cellsなどのlymphocytesが覆っている

• 疾患過程のこの段階ではリンパ球濃度は炎症部位で通常増加するが、sequestration封じ込めの結果として、末梢血リンパ球減少が起こることもある
• CD4/CD8細胞の比率の上昇が肺やその他の臓器でおこる
• エフェクター期には、T細胞とマクロファージがメディエーター（IIL-12, IL-15, IL-18, and TNF）を放出し、Th1主導の炎症反応を増幅させる

• TGF-βのupregulationのようなサイトカインの変化やTh2 cellsがCD4/CD8 cellsの比率を増加させる可能性がある
• 近年はTregsやIL-17A を分泌するする Th17 細胞がサルコイドーシス患者において発現増加していることが報告されている
• サルコイドーシス患者ではニコチン治療によりの TLR 応答性が改善し Treg の数が正常化する。
• 喫煙者ではサルコイドーシス発症が低下するという逸話もある

• 活動性の高い患者での免疫反応が起こり、最終的に抗原を除去する
• 炎症は強くない慢性疾患状態で誘発因子を所よできないために、免疫反応が慢性的に刺激されて肺線維化などの臓器障害が引き起こされる

【Clinical Features】

• Febrile arthropathy熱性関節症が最もよく観察され、通常は足首、膝、手首および肘におこる
• Acute Sarcoid ArthritisはBHLおよびerythema nodosum (EN)結節性紅斑を併発することが研究で分かっており（Visser’s Criteria：感度93％、特異度99％）、他の原因による関節炎との鑑別に役立つ

• ESRの上昇をよく認めるが、発熱などの他の症状は患者の最大 66%にしか観察されない
• 少数の急性関節サルコイド患者において、手足の X 線写真で確認できる異常な変化が骨に発生することがある
• sarcoid dactylitis（dactylitisはサルコイドーシスの可能性が高い兆候）
  • 罹患した指周囲の軟部組織腫脹、発赤、圧痛を特徴とする
  • dystrophy爪甲剥離症などの爪異常を認めることもある
  • サルコイド関節炎の診断時にはpsoriatic arthritis乾癬性関節炎など爪に影響を与える他の疾患を除外することが重要である（通常、乾癬の皮膚症状はサルコイドーシスの皮膚症状と区別できる）

• nasal bones鼻骨, pelvic girdle structures骨盤帯, ribs肋骨, and the skull頭蓋骨に影響を及ぼすことがある
• lupus pernioびまん浸潤型皮膚病変の患者（下図）では鼻骨に異常が発生するリスクがある

• 鼻骨に病変を有するサルコイドーシス患者とGPA患者との間には類似性がある。以下は鑑別に有用
  • GPA 患者でのANCA陽性、サルコイドーシス患者でのANCA陰性の血清検査が鑑別は有用である
  • サルコイドーシス患者の約60％は、ACEやsIL-2Rが高値となるが、血管炎では認めない
• 骨盤内の病変や脊椎内の病変は、癌の骨転移が鑑別にあがるため、包括的な評価が必要

• African-Americanアフリカ系アメリカ人に多く、全身および多臓器に病変を有することが多い。
• 通常は小関節炎または多関節炎として発現する

• Joint destruction (granulomatous erosions) 　肉芽腫性びらんを伴う関節破壊
• Jaccoud’s deformity (i.e., deformity without obvious erosive destruction)　明らかなびらん性破壊を伴わない変形
• plain radiographs単純X線ではphalangeal cysts指骨嚢胞 or a trabecular pattern海綿状パターンを認める
  • phalangeal cysts指骨嚢胞があればほぼ間違いなくその関節炎がサルコイドーシスの症状である
• 骨病変を伴うサルコイド関節炎の可能性
  • trabecular pattern, osteolysis, cyst formation, and punched-out lesions
• サルコイドーシスの初期に関節症状を認める患者がいる一方で、発症数年後に発症する患者もいる
• Lupus pernioびまん浸潤型皮膚病変 and chronic uveitis慢性ぶどう膜炎を併発する患者もいる

• reactive arthritis (ReA)やrheumatoid arthritis (RA)
  • これらはサルコイド関節炎と同様に対称性の小関節炎や多関節炎であったり、RFの上昇を認める
  • RA患者ではinterstitial lung disease (ILD)を発症する患者もいるため、鑑別に迷うこともある
  • またRA患者は最終的にサルコイドーシスを併発する患者もいるので注意が必要
• migratory polyarthritis移動性多発性関節炎患者では、他のサルコイドーシス症状がなければrheumatic feverリウマチ熱が疑われることがある
  • その場合は肉芽腫を狙って、滑膜や腱鞘の生検が有用である

【Diagnosis and Diagnostic Tests】

• 既知のサルコイドーシス患者に筋骨格系症状がある場合：通常は同じ部位にサルコイドーシスが存在する
• サルコイドーシス疑い段階での筋骨格系を症状がある場合：生検が必要（肺や皮膚、筋肉やリンパ節など）

• Löfgren’s syndrome (LS)（多発関節炎，結節性紅斑，両側肺門リンパ節腫脹を 3 徴とする サルコイドーシスで20例弱と稀）
• Heerfordt’s syndrome（発熱、ぶどう膜炎、耳下腺炎、脳神経麻痺と定義されている）
• ぶどう膜炎を伴う BHL
• 無症状 BHL

• 疾患がheterogeneityであるため、診断が遅れることがある
• 専門医以外に紹介されることも多い
• 肺症状が喘息と誤診されることもよくある
• 筋骨格系の症状がある場合は他の自己免疫疾患と類似していることもある
• サルコイドーシス患者 189 名を対象としたある研究で、初診時に診断を受けた患者はわずか 15.3%
• リウマチ診療で行われている包括的な評価が有益である（下図）

• Erythema nodosum(EN)
• lupus pernio
• seventh cranial nerve paralysis　顔面神経麻痺
• hypercalcemia　高カルシウム血症

• 血清 ACE 値については上昇しないこともある
• 下記の検査については未だ議論の余地がある
  • chitotrisodase
  • sIL-2R：18F-FDG-PETと相関はあるが、サルコイドーシス単独の研究ではない
  • neopterin：18F-FDG-PETと相関はあるが、サルコイドーシス単独の研究ではない
  • lysozyme
  • KL-6
  • amyloid A
• サルコイド関節炎に対する十分な感度特異度の検査はないため、定期的な関節・炎症マーカー評価が必要
• ガドリニウム MRIは脳や心臓のサルコイドーシス病変の特定に役立つ
• MRIは骨サルコイドーシスまたはサルコイド関節炎、無症状病変の同定にも有用
• 18F-FDG-PETは最初の診断手段として推奨されない
•  肺病変が認められない場合に、どの臓器が障害されているか調べるときに使う
  • 明らかな臓器病変がない場合、生検を行うべき適切な臓器を示唆することもできる
• 気管支超音波検査は適切な生検部位を選択するのに役立つ