【レビュー】肝炎ウイルス（主にHCV）における自己免疫の所見

【Autoantibodies】

【Immune-complex-mediated pathology】

• クリオグロブリンは、37℃以下で不溶化し、37℃以上で再び溶解する免疫グロブリン（Ig）
  • クリオグロブリンの3つのタイプ
    • I型：モノクローナルIg（または軽鎖）
    • II型：ポリクローナルIgGとIgG（リウマトイド因子、RF）に対する反応性を有するモノクローナルIgM
    • III型：IgGとIgMがともにポリクローナルで、IgMにはまだRF活性が残っている
• II型とIII型は混合型クリオグロブリン血症と定義され、HCV感染と関連している
• HCV感染者における有病率は19～65％　Dig Liver Dis 39(1):2–17.

• purpura, weakness and arthralgia (Meltzer’s triad)が有名
• しかし症状がないときも多く、通常cryocritクリオクリットが高値のときのみ症状生じる
• その他の症状には、レイノー現象、末梢神経障害、シッカ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎
• 慢性のHCV既感染のクリオグロブリン血症患者では、クリオクリットにHCV RNAと抗HCV抗体が検出される　N Engl J Med 327(21):1521–1522.
• II型クリオグロブリン血症患者の皮膚血管炎性病変にHCVが証明されている　Arthritis Rheum 40(11):2007–2015.

なぜ一部の慢性HCV感染者だけがクリオグロブリン血症を発症するのか？

1. ウイルス量の桁が違う
2. 宿主の抗ウイルス免疫応答が活発であったりなかったり、
3. ウイルスの成分と異なる・または親和性がことなる自己抗体があること
4. ウイルスまたは宿主に関する遺伝的因子も関与

• 抗ウイルス治療によるHCVの除去はクリオグロブリン血症の完全な消失につながる
• これはその原因におけるウイルスの直接的な役割があることでもある　J Hepatol 42(5):632–638.
• つまり、混合型クリオグロブリン血症の治療法として選択される
• もしウイルス治療に反応しない患者、または重度の血管炎および／もしくは皮膚潰瘍、末梢神経障害または糸球体腎炎を患う患者では、抗CD20モノクローナル抗体などの免疫抑制治療が用いられる

• 糸球体腎炎は、糸球体に免疫グロブリン補体成分や抗原を含む免疫沈着物が検出される、免疫複合体関連疾患の典型的な例である
• 糸球体に沈着した免疫複合体にHCVが含まれている Hepatology 25 (5):1237–1244
• αインターフェロン治療により腎臓と肝臓の疾患が同時に改善する
• HCVと膜性増殖性糸球体腎炎との関連は、一般に混合型クリオグロブリン血症と関連しているとの報告がある Dig Liver Dis 32(8):708–715
• HCV感染症の流行地では、糸球体腎炎とクリオグロブリン血症の患者におけるHCV陽性の割合は、85〜100％と高い Kidney Int 46(6):1700–1704

• この自己免疫疾患には、ウイルス性の病因が繰り返し示唆されている。
• 主にacrimal and salivary glands涙腺と唾液腺に影響を与え、いわゆるシッカ症候群を引き起こす
• 以下の症状はHCV感染患者において繰り返し報告されており、50％以上の頻度で認められる
  • xerostomia　口腔乾燥,
  • sialadenitis　唾液腺炎,
  • abnormal salivary flow rates　唾液量異常
  • abnormal Schirmer test
• しかし、シェーグレン症候群の古典的な血清検査ではRo/SSAまたはLa/SSBに対する抗体は1％しか認められない Isr Med Assoc J 4(12):1101–1105
• 唾液中および感染した患者の単核細胞中にHCVが存在することは、シェーグレン症候群におけるHCVの病原的役割の可能性を示唆する所見である

【Mechanisms】

• 免疫反応を抑制し、自己免疫発生を防ぐ働きがある
• 主なサブセットとしては、CD25＋インターロイキン2（IL2）受容体のα鎖＋FOXP3の高レベルの構成的発現によって識別されるCD4 + T細胞（CD4+ CD25+ Treg） が有名[115, 116]である。
• Tregは、自己免疫疾患の一部でにおいて、その数や機能が欠損している J Hepatol 41(1):31–37.
• 一方、その数は、感染及び新生物において増加する Int J Cancer 129(6):1373–1381.

• 慢性HCV感染症患者や急性感染症から慢性化した患者では、Tregの数が増加している J Virol 79(12):7852–7859.
  • その増加の目的は、おそらく感染と戦うエフェクター細胞の作用による組織損傷を防ぐこと
  • しかしながら、ウイルスの効率的なクリアランスを妨げることにもなりかねない。
• 一方で、慢性的にHCVに感染し、症状のある混合型クリオグロブリン血症を発症した患者では、末梢のTreg数が減少している Blood 103(9):3428–3430.
  • 免疫調節機能が失われていることで、immunopathological manifestations免疫病理学的症状出現しやすい
• HBV感染症でもHCVと同様、Tregが慢性感染症患者で増加することが報告されている
• まだTregの数および/または機能とHBV関連の免疫病理学的症状との直接的な関連は報告されていない

B lymphocytes

• 慢性HCV感染患者では、Bリンパ球の活性化閾値が100倍も低下している
• この活性化閾値の低下は、Bリンパ球の表面にある多くの分子にHCVが結合することに起因している

• HCVはB細胞の抗原受容体によって認識される
• その後HCV envelope 2 proteinHCVエンベロープ2タンパク質　は　tetraspanin CD81テトラスパニンCD81と結合する　Nat Rev Immunol 5(2):136–148.
• 補体活性化後に、補体断片C3dによって被覆されたHCVは、C3d受容体のCD21と結合し、CD19と共刺激複合体として結合する　Annu Rev Immunol 18:393–422.
• さらに、B細胞の増殖をサポートするTNF cytokine familyであるB lymphocyte activating factorB（BAFF）は、HCV感染で増加する　Rheumatology (Oxford) 46(1):65–69.
• BAFFはCD19と結合し、B細胞活性化の閾値をさらに下げ、HCV感染におけるその上昇は、自己免疫の臨床的および 検査的特徴と関連している　J Autoimmun 27(2):134–139.
• Bリンパ球の表面上の共刺激分子との結合による非抗原特異的かつポリクローナルな活性化が、HCV感染を特徴づける肝外症状の原因である自己抗体やクリオグロブリン産生している可能性がある

• B cell clonal expansion Type II mixed cryoglobulinaemia syndrome,B細胞クローン拡大II型混合クリオグロブリン血症症候群
  • これは慢性HCV感染症によく見られるもので、B細胞性非ホジキンリンパ腫（NHL）の前駆症状と考えられている
  • II型クリオグロブリン血症の臨床的・検査的特徴を有する被験者の肝臓と骨髄で、意義不明の単クローン性リンパ増殖性浸潤の所見がが報告されている　J Immunol 167(1):21–29
• 慢性HBV感染がBリンパ球に及ぼす影響についてはほとんど知られていないが、HBVがこれらの細胞に存在するという証拠はある　J Immunol 167(1):21–29
  • HBV感染とB細胞性非ホジキンリンパ腫の間の病原性の可能性が報告されており、感染者は対照者に比べてほぼ3倍非ホジキンリンパ腫を発症しやすい 　Hepatology 46(1):107–112.