【レビュー】肉芽腫性肝炎：レトロスペクティブコホート

【CONCLUSION】

• “granulomatous hepatitis” (GH)　肉芽腫性肝炎はまだ十分には理解されていない疾患である
• この報告は1976年9月から1985年10月の間にメイヨークリニックで診断された88人のGH患者の初期症状および最終的な診断に焦点を当てたものである
• 原因は様々であるが、88人中44人は特発性GHであった

【INTRODUCTION】

• 肝生検標本に認められる肉芽腫の所見は、以前に診断された全身性疾患とよく相関する
• しかしながら、しばしば肝肉芽腫は潜行性の全身性疾患を反映しているか、あるいは検出可能な基礎疾患を伴わないことと関連があるかもしれない
• 原因が明らかでない場合、これらの肉芽腫が発現するときは、よく発熱、倦怠感、食欲不振などの非特異的症状、または無症状の肝機能異常を認める。この症候群は”granulomatous hepatitis” (GH)　肉芽腫性肝炎と呼ばれ、医師は治療可能な疾患を厳格に検索する必要がある

• これまでの報告では、病因の多様性が強調されており、結核は全症例の10〜53％、サルコイドーシスは12〜55％であった
  • これらの研究では、広範囲に検査を行っても原疾患が見つからない症例である“idiopathic”は5〜36％であることが記述されている
  • これらの報告の違いは、発表されたデータの種類や患者集団の特徴などのいくつかの要因によって決まる
• 他の研究では、剖検報告書や生検標本に基づいた結果であり、所見は偶発的であり、臨床的な症候群を反映していない
• これらの研究では実験室技術、特に微生物学的手法が現在ほど洗練されておらず、実際、結核など特定の疾患の発生率が今日とは異なっていた時代に行われたものがある
• また、これらの報告に登場する患者の出身地も、特定の病気の発生頻度に影響を及ぼしている

• これまでの研究では上記のバイアスがあるため、Mayo Clinicに紹介された患者の相当数を調査した今回の研究は解明的なものになるだろう
  • 著者らは9年間の間に臨床的にGHとして診断された88症例をレトロスペクティブにレビューした
  • 肝生検標本で肝肉芽腫が偶然発見された症例や、評価されなかった症例は除外している
  • また剖検材料も除外した
  • この研究では、やっかいな症状や肝酵素異常のために様々な検査を受け、評価された患者にフォーカスを当てている

【MATERIAL AND METHODS】

• 標準的なラボとして血球検査、生化学検査、胸部レントゲン、赤血球沈降速度、ツベルクリン皮膚テストが含まれていた
• ほとんどの患者で行われた微生物学的検査は、マイコバクテリア，真菌，ブルセラ菌，梅毒の培養または血清検査が施行されていた
• 培養検体は肝臓のほか、血液、喀痰、胃洗浄液から採取された
• その他にもQQ fever, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, antinuclear antibody, rheumatoid factor, angiotensin converting enzyme, and antimitochondrial antibodyの血清検査が一部の患者に施行された
• 88人のうち83人（94％）は当院に紹介された患者であり，当院での検査前に広範囲に評価されていたが、我々は，同定可能な原因を除外するために独自の検査値および他の研究に依存した
• 75％以上の症例は、当院で肝生検または開腹術を施行した
• その他の症例では最近他の場所で入手した生検材料を使用し、当院の検査医学科・病理科で検討した

• Tリンパ球の縁に囲まれた組織球または変性マクロファージの小集団であり、しばしば中心部にLanghans型巨細胞を伴う
• 病理学的には、GH は組織学的検査で多発性の非乾酪性肉芽腫の存在によって区別された

• 肝外肉芽腫を認めた場合
• サルコイドーシスの典型的な臨床的特徴を認める
  • hilar adenopathy肺門リンパ節腫脹
  • 高カルシウム血症
  • 多関節炎
  • uveitisブドウ膜炎

• 原発性胆汁性肝硬変は、肝酵素の増加、抗ミトコンドリア抗体の存在、肝肉芽腫によって特徴づけられた
• “Idiopathic” GH は、肉芽腫が肝臓に限局しているかどうかで区別された
• この所見は、肝臓の肉芽腫につながる可能性のある他の疾患がない場合に、ワークアップと培養および血清検査が陰性であったことで確認された

【RESULTS】

• 研究の集団は女性45名、男性43名で構成
• 患者の平均年齢は54.2歳
• 全体の65名は無症状であり、残りは無症状の肝酵素異常のみであった
• 症状の平均持続期間は19.1カ月
• 発熱は42人に、倦怠感は 29人
• その他の顕著な症状は下図を参照

• 平均経過観察期間は3.5ヶ月であった
• 4名に結核感染の既往
• 我々の施設に紹介される前に、9人の患者が抗結核薬による治療既往あり
• 3人はマイコバクテリア病が証明
• 6人は培養が陰性になるか改善が見られなくなるまで経験的な治療を受けていた

• 少なくとも5人の患者は、肝肉芽腫に関連する以下の薬剤を服用していた
  • クロルプロパミド
  • キニジン
  • カルバマゼピン
  • メチルドパ
  • フェノチアジン合剤
• 数人の患者は紹介される前に抗結核薬（イソニアジドなど）も服用していた
• これらの薬剤はGHと関連しているが、症状の発現との時間的な関連は認められなかった
• 臨床検査の結果、多くの異常が認められたが、特徴的な所見はほとんど認めなかった
• 38名の患者において、赤血球沈降速度が上昇していた

• これらの患者のうち10人は、GHの評価を受ける前にサルコイドーシスと診断されていたが、かなりの肝酵素異常を認めGHの評価の必要性が生じたため、本研究に組み入れられた
• サルコイドーシスと診断された患者の37％で、以下の胸部レントゲン所見を認めた
  • stage1: hilar adenopathy肺門リンパ節腫脹
  • stage2: びまん性間質性変化を伴うhilar adenopathy肺門リンパ節腫脹
  • stage3: hilar adenopathyのないびまん性間質性変化
• アンジオテンシン変換酵素の増加は、検査した 13 人の患者のうち 9 人に認めた
• その他のサルコイドーシスの重要な特徴としては以下の通り
  • 高カルシウム血症：5人
  • 肝外肉芽腫：8人
  • GHに関連する他の診断名を以下を参照

【DISCUSSION】